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Nació el 8 de junio de 1816 en la Ciudad de México.  Cursó estudios de ingeniero topógrafo en el Colegio de Minería en su ciudad natal y de derecho en el Seminario Palafoxiano de Puebla, estado del que fue secretario de Gobierno. Se dedicó a las letras y al periodismo, influenciado por su hermano Fernando. Tuvo varios cargos públicos, entre ellos director del Archivo General de la Nación, oficial mayor del Ministerio de Fomento y ministro de la Suprema Corte de Justicia. A pesar que defendía sus ideas liberales, sirvió al Imperio de Maximiliano como subsecretario de Fomento, director del Museo Nacional y consejero estatal, por lo que fue encarcelado tras el derrocamiento del emperador. Manuel Orozco falleció el 21 de enero de 1881 en Ciudad de México. 

Fue discípulo de José Fernando Ramírez y Joaquín García Icazbalceta y junto con ellos, es considerado uno de los historiadores más importantes de México del siglo XIX.1 Fue miembro de la Academia Mexicana de la Lengua.